Perinnöllinen hemokromatoosi

Perinnöllinen hemokromatoosi

Tämä artikkeli on tarkoitettu Lääketieteen ammattilaiset

Ammattimaiset referenssituotteet on suunniteltu terveydenhuollon ammattilaisille. Niitä kirjoittavat Yhdistyneen kuningaskunnan lääkärit ja ne perustuvat tutkimustietoihin, Yhdistyneen kuningaskunnan ja Euroopan suuntaviivoihin. Saatat löytää hemokromatoosi artikkeli hyödyllisempi, tai joku muu terveysartikkelit.

Perinnöllinen hemokromatoosi

  • Etiologia ja epidemiologia
  • esittely
  • Seulonta
  • Tutkimukset ja diagnoosi
  • Eri diagnoosi
  • johto
  • Ennuste

Synonyymit: geneettinen hemokromatoosi, HLA-kytketty hemokromatoosi, pronss diabetes

Perinnöllinen hemokromatoosi (HHC) on heterogeeninen ryhmä sairauksia, jotka liittyvät hepcidin-raudan säätelyhormonin puutteeseen. HHC on autosomaalinen resessiivinen geneettinen tauti, jossa raudan lisääntynyt imeytyminen suolesta aiheuttaa kertymistä kudoksiin, erityisesti maksaan, mikä voi johtaa elinvaurioihin. Muita elimiä, joihin rautatallet voivat vaikuttaa, ovat haima, nivelet, sydän, iho ja sukupuolirauhaset.

Maksafibroosi, maksakirroosi ja hepatosellulaarinen karsinooma ovat rauta-ylikuormituksen vakavimpia komplikaatioita. Varhainen diagnoosi ja hoito ovat siksi välttämättömiä.[1]

Etiologia ja epidemiologia[2]

HFE-geenin viat (jotka sijaitsevat kromosomin 6 lyhyellä varrella) aiheuttavat suurimman osan perinnöllisen hemokromatoosin tapauksista, joita kutsutaan usein HFE-hemokromatoosiksi (HFE-HC). HFE oli ainoa tunnettu hemokromatoosiin liittyvä geeni, mutta nyt tiedetään, että on muitakin geneettisiä yhdistyksiä.

Systeeminen katsaus on osoittanut, että noin 0,4% pohjois-eurooppalaisten syntyperäisistä on geneettinen mutaatio, joka lisää hemokromatoosin kehittymisen riskiä, ​​mutta mutaation kliininen penetraatio on paljon pienempi kuin geneettinen esiintyvyys.[3]

HFE-geenin tunnetut mutaatiot ovat C282Y ja H63D. C282Y-mutaatio on yleisin valkoisissa populaatioissa.[4]C282Y-homotsygoottisuuden esiintyvyys eurooppalaisten esi-isien 2 802 hemokromatoosipotilaan meta-analyysissä oli 80,6%. HHC on suhteellisen yleinen geneettinen häiriö Pohjois-Euroopan väestöissä ja se on luultavasti ali diagnosoitu.[3]

Haemokromatoosi on periytynyt autosomaaliseen resessiiviseen kuvioon, mutta kliininen kuva on monimutkaisempi, koska geenin ilmentyminen (penetrance) vaihtelee. Tämä tarkoittaa sitä, että kaikki, jotka ovat homotsygoottisia HHC-geenien suhteen, eivät kehittää kliinistä tautia. Geeniekspression vaihtelu voi johtua muista tekijöistä, jotka vaikuttavat raudan kertymiseen.

Muut perinnöllisen hemokromatoosin tyypit:

  • Perinnöllistä hemokromatoosia esiintyy harvemmin, kun potilailla on "klassisia" hemokromatoosin kliinisiä piirteitä, mutta niillä ei ole mutaatioita HFE-geenissä.
  • Juvenilinen hemokromatoosi on perinnöllinen tila, jossa toisessa tai kolmannessa vuosikymmenessä on kliinisesti alkanut. Vastuullinen geeni sijaitsee todennäköisesti kromosomissa 1.
  • Afrikkalainen rauta-ylikuormitus on alun perin synteettinen juominen olutta, joka oli valmistettu rautasäiliöissä; geneettinen vaikutus on kuitenkin havaittu.
  • Vastasyntyneen hemokromatoosi on akuutin maksavaurion tila, jossa on rautaa. Tähän sisältyy vaikea tuntematon rauta ylikuormitus vastasyntyneillä.

esittely

  • Varhainen diagnoosi on vaikeaa, koska HHC on usein oireeton vasta sairauden myöhäisissä vaiheissa. Oireet alkavat yleensä 40–60-vuotiailla miehillä ja vaihdevuosien jälkeen naisilla.[5]
  • Alkuoireet ovat yleensä epämääräisiä ja epäspesifisiä - esim. Väsymys, heikkous, nivelten haittavaikutukset, epäspesifiset vatsavaivat, erektiohäiriöt ja sydänongelmat.[3]
  • HHC: tä voidaan diagnosoida satunnaisesti - esim. Epänormaalin seerumin ferritiinin tai LFT: n jälkeen.
  • Kehittyneen taudin oireita ovat diabetes, ihon bronzing, hepatomegalia ja artropatia, erityisesti toisen ja kolmannen metakarpofalangeaalisen nivelen kohdalla.[3] Muita edistyneen taudin esitystapoja ovat:
    • Impotenssi, amenorrea tai hypogonadismi.
    • Kirroosi.
    • Diabetes mellitus.
    • Sydänsairaus - rytmihäiriöt tai kardiomyopatia.
    • Neurologiset tai psykiatriset oireet - muistin heikkeneminen, mielialan vaihtelut, ärtyneisyys, masennus.

Seulonta

Geneettistä testausta koskevat suositukset:[2]

  • Yleisväestö: HFE-HC: n geneettistä seulontaa ei suositella, koska taudin penetraatio on vähäistä ja vain muutamissa C282Y-homotsygooteissa raudan ylikuormitus etenee.
  • HFE-testausta tulee harkita potilailla, joilla on selittämätön krooninen maksasairaus, joka on esivalittu lisääntyneeseen transferriinin kyllästymiseen.
  • HFE-testausta voidaan harkita potilailla, joilla on:
    • Porphyria cutanea tarda
    • Hyvin määritelty kondrocalcinosis
    • Hepatosellulaarinen karsinooma
    • Tyypin 1 diabetes
  • HFE-testausta ei suositella potilaille, joilla on selittämätön niveltulehdus tai niveltulehdus tai tyypin 2 diabetes.

HFE: hen liittyvän HHC: n potilaiden sisarukset on tutkittava, koska niillä on 25% mahdollisuus alttiiksi. Seerumin ferritiinin ja transferriinin kyllästyminen on arvioitava. Ihannetapauksessa HFE-mutaation analysointia olisi kannustettava asianmukaisen geneettisen neuvonnan jälkeen.

Tutkimukset ja diagnoosi

Tähän sisältyy raudan ylikuormituksen, geneettisen ja elinvaurion arviointi. Nämä testit edellyttävät huolellista tulkintaa.

Alustavat tutkimukset

  • Rautakauppojen arviointi:[2]
    • Potilaiden, joilla on epäilty raudan ylikuormitus, tulisi ensin mitata paastosiirtymän siirron ja seerumin ferritiinipitoisuus, ja HFE-geenitestaus on tehtävä vain niillä, joilla on lisääntynyt transferriinin kylläisyys.
    • Seerumin ferritiini on yleisimmin käytetty biokemiallinen testi raudan ylikuormitukselle. Seerumin ferritiini on erittäin herkkä testi raudan ylikuormitukselle hemokromatoosissa ja normaalit seerumipitoisuudet estävät olennaisesti raudan ylikuormituksen.
    • Ferritiinillä on kuitenkin alhainen spesifisyys, koska kohotetut arvot voivat olla seurausta erilaisista tulehdus-, aineenvaihdunta- ja neoplastisista tiloista, kuten diabetes mellitus, alkoholinkäyttö ja hepatosellulaarinen tai muu solujen nekroosi.
    • Seerumin rautakonsentraatio ja transferriinin kyllästyminen eivät heijasta kvantitatiivisesti kehon rautamyymälöitä, joten niitä ei pitäisi käyttää yksinään kudos raudan ylikuormituksen markkereina.
  • Testit, joilla estetään yleiset hyperferritemian syyt: tulehdus (tarkista CRP), krooninen alkoholinkäyttö, maksan solujen nekroosi (alaniiniaminotransferaasi), metabolinen oireyhtymä (verenpaine, BMI, triglyseridit, glukoosi), anemia (hemoglobiini, keskimääräinen soluvolyymi ja lisäkokeet riippuen siitä etniseen taustaan ​​- esimerkiksi sirppisolun taudin testaukseen).[3]
  • LFT.
  • Muita testejä, mukaan lukien hormonaaliset tutkimukset, voidaan ilmoittaa kliinisestä tilanteesta riippuen.
  • Muiden poikkeavien maksan toiminnan syiden tutkimukset (esim. Hepatiitti-serologia) voivat olla merkityksellisiä.

Lisätutkimukset

  • Geneettinen testaus:[2]
    • C282Y- ja H63D-polymorfismin HFE-testaus tulisi suorittaa kaikissa potilailla, joilla on muuten selittämättömät seerumin ferritiinin lisääntyminen ja lisääntynyt transferriinin kyllästyminen.
    • C282Y: n homotsygoottisuus on tarpeen HFE-HC: n diagnosoimiseksi, kun rautakauppoja lisätään.
    • HFE-hemokromatoosin diagnoosi ei saa perustua pelkästään C282Y-homotsygositeettiin, vaan se edellyttää todisteita lisääntyneistä rautakaupoista.
  • Maksan biopsia:
    • C282Y-homotsygoottipotilailla, joilla on lisääntynyt rautamyymälä, maksan biopsia ei enää ole tarpeen hemokromatoosin diagnosoimiseksi.[2]
    • Nyt tarvitaan harvoin, koska HFE-mutaatioiden geneettinen testaus on hyvin luotettava hemokromatoosin diagnosoinnissa kaukasialaisissa ja suurin osa hemokromatoosin saaneista potilaista diagnosoidaan nyt varhaisessa vaiheessa hyvin ennen pysyvien kudosvaurioiden syntymistä.[6]
    • Maksan biopsiaa voidaan silti ilmoittaa - esim. Osoittaa, onko rautakaupat lisääntyneet tai ei, ja arvioidaan maksan fibroosia.[2] Eräs suuri amerikkalainen tutkimus osoitti, että maksan fibroosi ja kirroosi voivat esiintyä ilman oireita.[7]
  • MRI voi olla hyödyllinen maksan rautamäärän havaitsemiseksi ja kvantifioimiseksi, ja se voi myös auttaa tunnistamaan raudan heterogeenisen jakautumisen maksassa, erottamaan parenkyymin mesenkymaalisen raudan ylikuormituksesta ja havaitsemaan pieniä rautavapaita neoplastisia vaurioita.[2]

Geneettisten testien tulkinta[5, 8]

  • C282Y homotsygootti - suurin osa kerää rautaa; vain vähemmistöllä syntyy oireita. Miehet kärsivät useammin kuin naiset.
  • 'Heterosygoottiyhdiste' (C282Y ja H63D) - useimmilla on normaali rautataso. Kohtalainen raudan ylikuormitus voi kehittyä. Vakavia raudan ylikuormituksia voi ilmetä, jos on olemassa muita riskitekijöitä - esim. Alkoholismi tai viruksen hepatiitti.
  • H63D-homotsygootti - useimmilla on normaalit rautatasot. Muutama saattaa aiheuttaa raudan ylikuormitusta - tämä voi riippua muista riskitekijöistä.
  • C282-heterosygootti - noin 10%: lla valkoisista ihmisistä on tämä genotyyppi; useimmilla on normaalit rautatasot. Harvoin voi esiintyä merkittävää raudan ylikuormitusta (mahdollisesti toisen tuntemattoman hemokromatoosigeenin vuoksi).[8]
  • H63D-heterosygootti - noin 20%: lla valkoisista ihmisistä on tämä genotyyppi; raudan ylikuormitus on epätodennäköistä, ja jos on havaittu, on syytä harkita muita syitä.
  • Ei HFE-mutaatiota - potilaalla oli edelleen HHC: tä tunnistamattomasta geenistä (noin 5% UK: n HHC-potilaista). Diagnoosi perustuu raudan tutkimuksiin, maksabiopsiaan ja muihin syihin.

Eri diagnoosi

HHC: n differentiaalidiagnoosi:[3]

  • HHC: HFE: hen liittyvä HHC (tyyppi 1), C282Y: n homotsygositeetti, C282Y / H63D-yhdiste heterosygoottisuus.
  • Muut HFE-geenivirheet: ei-HFE: hen liittyvä HHC, hemojuveliinigeenivika, hepcidin-geenivirhe, transferriinireseptorin 2 geenivika, ferroportiinin geenivirhe.
  • Muita perinnöllisiä hemokromatoosin muotoja: perinnöllinen H-ferriitin kataraktin oireyhtymä, hemoksidaasin puute, vastasyntyneen raudan ylikuormitus, aceruloplasminaemia, synnynnäinen transferremiaemia tai hypotransferrememia, kaksiarvoinen metallinsiirtäjä 1 -geenivika.
  • Toissijainen raudan ylikuormitus:
    • Raudan lastausanemia.
    • Epäefektiivinen erytropoieesi.
    • Talassaemiset oireyhtymät.
    • Sideroblastinen anemia.
    • Myelodysplastinen oireyhtymä.
    • Synnynnäinen dyserytropoietinen anemia.
    • Parenteraalinen raudan ylikuormitus (mukaan lukien moninkertaiset verensiirrot).
  • Muut diagnoosit: metabolinen oireyhtymä, lihavuus, verenpaine, insuliiniresistenssi.
  • Huumeiden myrkyllisyys.
  • Krooninen hemodialyysi.
  • Krooninen maksasairaus, hepatiitti, alkoholin väärinkäyttö, alkoholittomat steatohepatiitit, maksakirroosi.
  • Porphyria cutanea tarda.
  • Muuntyyppiset ihon pigmentit - esim. Addisonin tauti.
  • Muita maksataudin muotoja - jotka voivat olla samanaikaisia ​​tai myötävaikuttavia.

johto[2]

  • Potilaita, joilla on HFE-HC: tä ja todisteita ylimääräisestä raudasta, tulee hoitaa flebotomialla. Flebotomia tulisi tehdä poistamalla 400-500 ml verta (200-250 mg rautaa) viikoittain tai kahden viikon välein. Suositellaan riittävää hydratointia ennen hoitoa ja sen jälkeen ja voimakkaan fyysisen aktiivisuuden välttämistä 24 tunnin ajan flebotomin jälkeen.
  • C282Y-homotsygootteja, joilla ei ole todisteita raudan ylikuormituksesta, voidaan seurata vuosittain ja hoito aloitetaan, kun ferritiini nousee yli normaalin.
  • Ennen flebotomian aloittamista HFE-HC: tä sairastaville potilaille on arvioitava komplikaatioita (mukaan lukien diabetes mellitus, nivelsairaus, endokriinipuutos (hypothyroidism), sydämen vajaatoiminta, porphyria cutanea tarda ja osteoporoosi), joita tulisi hoitaa riippumatta siitä, onko HC on taustalla oleva syy ja onko flebotomian aikana oireenmukaista helpotusta tai parannusta.
  • Lisäkomplikaatioiden riskin minimoimiseksi HFE-HC: tä sairastavia potilaita voitaisiin immunisoida A- ja B-hepatiittia vastaan, kun rauta oli ylikuormitettu.
  • Maksansiirto:
    • Maksan dekompensointi astsiitin, spontaanin bakteeri-peritoniitin, enkefalopatian, variceal-verenvuodon ja varhaisen pienen kasvainmuodostuksen vuoksi voi edellyttää maksansiirron arviointia.
    • HFE-HC: n tuloksiin HFE-HC: n jälkeen tehdyissä varhaisissa raporteissa on todettu, että eloonjääminen voi olla pienempi kuin muissa ryhmissä. Elinsiirtopotilaiden eloonjääminen on noin 64% vuoden kuluttua ja 34% viiden vuoden kuluttua.[2]

seuranta[3]

  • Päätutkimus on seerumin ferritiini, koska se korreloi oireiden ja komplikaatioiden riskin kanssa.
  • Kun seerumin ferritiini on alle 1000 μg / l, vakavan maksavaurion riski on alle 1%. Seerumin ferritiinipitoisuus, joka on yli 1000 μg / l, on maksan biopsian indikaatio kirroosin riskin takia.
  • Kun maksan biopsia osoittaa maksakirroosin, on välttämätöntä, että hepatosellulaarinen karsinooma suoritetaan jaksoittain, käyttäen echografiaa tai magneettiresonanssikuvausta.

raskaus

  • Rautateitä ei tulisi antaa rutiininomaisesti raskaana oleville naisille, joilla on HFE: hen liittyvä HC.
  • Seerumin ferritiiniä on seurattava.
  • Rautapuutetta tulee hoitaa raskauteen sovellettavien tavanomaisten ohjeiden mukaisesti.
  • Jos ferritiini on korkea, terapeuttinen flebotomia tulisi lykätä raskauden loppuun saakka, ellei ole sydän- tai maksan ongelmia, jolloin asianmukaista asiantuntijaa tulisi osallistua hoidon positiivisten ja negatiivisten vaikutusten käsittelyyn.

Ruokavalio

  • Flebotomian noudattaminen estää raudan ylikuormituksen.
  • Rautaa sisältäviä vitamiinivalmisteita ja rautaa sisältäviä elintarvikkeita, kuten aamiaismuroja, tulisi välttää. Flebotomian noudattaminen estää raudan ylikuormituksen.
  • Tea-juominen on raportoitu mahdollisesti vähentävän rautakaupan kasvua HC-potilailla, mutta tätä havaintoa ei ole vahvistettu.
  • C-vitamiinin on raportoitu olevan potentiaalisesti myrkyllistä potilailla, joilla on raudan ylikuormitus. Kuitenkin yksittäinen tapausraportti potilaasta, jonka C-vitamiinilla olisi ollut negatiivinen vaikutus sydämen toimintaan, on johtanut suositukseen, että C-vitamiinilisän nauttiminen on järkevää rajoittaa 500 mg: aan päivässä.[2]
  • Ylimääräinen alkoholin nauttiminen johtaa HFE-HC: n maksavaurioiden lisääntymiseen. Alkoholin saannin ja seerumin rautaindeksien välillä on lineaarinen korrelaatio ja lisääntynyt raudan imeytyminen alkoholisteissa.

Ennuste[3]

  • C282Y-homotsygoottisilla potilailla, joilla on kliinisesti todettu HC, on lisääntynyt riski sairastua maksasairauksiin ja hepatosellulaariseen syöpään.
  • Väestön seulontatutkimus osoitti, että maksan vaurioitumisen absoluuttinen riski on noin 5% homotsygoottisilla miehillä ja alle 1% naisilla. Potilailla, joilla on jompikumpi näistä komplikaatioista, on odotettu elinajanodote.
  • Havainnollistutkimukset potilaille, jotka saivat riittävän ja oikea-aikaisen hoidon, osoittavat, että kokonaiskuolleisuus ei ole suurempi kuin väestössä.

Löysitkö nämä tiedot hyödyllisenä? Joo ei

Kiitos, lähetimme juuri kysely-sähköpostiviestin vahvistaaksesi asetukset.

Lisää lukemista ja viittauksia

  • Koura U, Horikawa S, Okabe M, et ai; Hemokromatoosin onnistunut hoito munuaisten tubulaarisessa dysgeneesissä ennenaikaiselle lapselle. Clin Case Rep. 2015 Aug3 (8): 690-3. doi: 10.1002 / ccr3.306. Epub 2015 kesäkuu 20.

  • Barton JC, Barton JC; Autoimmuunitilanteet 235 hemokromatoosipatsaassa, joissa on HFE C282Y homotsygoottisuus ja heidän ensimmäiset sukulaiset. J Immunol Res. 20152015: 453046. doi: 10.1155 / 2015/453046. Epub 2015 lokakuu 4.

  • Haemochromatosis Society

  1. Adams PC, Barton JC; Miten hoidan hemokromatoosia. Verta. 2010 heinä 22116 (3): 317-25. Epub 2010 Mar 22.

  2. HFE-hemokromatoosin hoito; Euroopan maksan tutkimusyhdistys (huhtikuu 2010)

  3. van Bokhoven MA, van Deursen CT, Swinkels DW; Perinnöllisen hemokromatoosin diagnosointi ja hoito. BMJ. 2011 tammi 19342: c7251. doi: 10.1136 / bmj.c7251.

  4. Crownover BK, Covey CJ; Perinnöllinen hemokromatoosi. Am Fam lääkäri. 2013 helmikuu 187 (3): 183-90.

  5. Seckington R et ai; HFE: hen liittyvä perinnöllinen hemokromatoosi, geeniarviointi, 2015.

  6. Bassett ML, Hickman PE, Dahlstrom JE; Maksabiopsian muuttuva rooli hemokromatoosin diagnosoinnissa ja hoidossa. Patologia. 2011 elo43 (5): 433-9.

  7. McLaren GD, Gordeuk VR; Perinnöllinen hemokromatoosi: oivallukset hemokromatoosin ja raudan ylikuormitusseulonnasta (HEIRS). Hematologia Am Soc Hematol Educ -ohjelma. 2009: 195-206. doi: 10.1182 / asheducation-2009.1.195.

  8. Hemokromatoosi, tyyppi 1, HFE1; Online Mendelin perintö Manimella (OMIM)

Choledochal-kystat

Selkä- ja selkäkipu